🚀Pré-print de David Baker da @UWproteindesign 👇👇 O que torna o corte de ligações proteicas tão desafiador a ponto de a natureza evoluir enzimas especializadas com cofatores metálicos para isso? @biorxivpreprint @ETH_en "Projeto computacional de proteases de cisteína" • As ligações amida em proteínas têm meias-vidas de centenas de anos sob condições fisiológicas, tornando-as muito mais estáveis do que as ligações éster (com grupos amina deixando grupos tendo pKa >35 contra <8 para ésteres ativados), e o design enzimático computacional anterior só teve sucesso com substratos de éster de pequenas moléculas ativadas, em vez da clivagem energéticamente exigente das ligações peptídicas necessárias para proteases. • Os pesquisadores usaram a RoseTTAFold Diffusion 2 for Molecular Interfaces (RFD2-MI) para projetar proteases de zinco a partir de motivos catalíticos mínimos, construindo um sítio ativo ideal com cinco grupos funcionais (três resíduos de ligação ao zinco H1, H2, E1, uma base catalítica E2 e uma tirosina estabilizadora oxianionista Y) baseados em estruturas de aminopeptidase N e astacina, realizando design bilateral tanto de sequências de protease quanto de substrato para garantir o posicionamento preciso da ligação amida alvo. • Dos 135 projetos testados em uma única rodada, 36% apresentaram atividade (14,7% para modelos apenas com Zn e 87,5% para modelos com Zn e água), com todos os projetos ativos cortando precisamente nos locais pretendidos confirmados por espectrometria de massa; o projeto mais ativo (substrato Zn45 de Cescido ZnO36) alcançou kcat de 0,025 ± 0,002 s⁻¹, KM de 26 ± 5 μM e kcat/KM de 900 ± 200 M⁻¹s⁻¹, representando >aceleração de taxa 10⁸ vezes maior que a hidrólise não catalisada; os desenhos apresentaram ligação de zinco com Kd entre 10⁻¹⁰ e 10⁻⁸ M, mostraram especificidade de substrato em 4 dos 5 andaimes e puderam ser reprogramados para clivar a proteína TDP-43 humana relevante para a doença, com 4 variantes alcançando ≥80% de clivagem em 5 horas. Autores: Hojae Choi et. al Donald Hilvert, Samuel J. Pellock, David Baker Link:

Em colaboração com @PeptoneLtd, pesquisadores da NVIDIA estão expandindo os limites da ciência das proteínas por meio da IA. O trabalho mais recente deles explora proteínas desordenadas e introduz duas grandes inovações: - PeptoneBench: O primeiro benchmark projetado especificamente para conjuntos proteicos desordenados, integrando dados de experimentos NMR, SAXS, PRE e RDC - PepTron: Um poderoso gerador baseado em BioNeMo que utiliza correspondência de fluxo, cuEquivariância e paralelismo com Megatron para modelar proteínas desordenadas em escala Saiba Mais ⬇️

O episódio @ilyasut 0:00:00 – Explicando a irregularidade do modelo 0:09:39 - Emoções e funções de valor 0:18:49 – O que estamos escalando? 0:25:13 – Por que os humanos generalizam melhor do que os modelos 0:35:45 – Superinteligência direta 0:46:47 – O modelo do SSI aprenderá com a implantação 0:55:07 – Alinhamento 1:18:13 – "Somos claramente uma empresa da era da pesquisa" 1:29:23 – Jogo próprio e multiagente 1:32:42 – Gosto de pesquisa Procure o Dwarkesh Podcast no YouTube, Apple Podcasts ou Spotify. Desfrutar!