In de afgelopen week heeft @arcinstitute drie nieuwe ontdekkingen gepubliceerd waar ik erg trots op ben. • De eerste functionele AI-gegeneerde genoom ter wereld. Met behulp van Evo 2 (het grootste biologie ML-model dat ooit is getraind, dat Arc in samenwerking met @nvidia in februari heeft uitgebracht), hebben Arc-wetenschappers gebruikgemaakt van het feit dat Evo 2 een generatief model is om volledig nieuwe sequenties voor complete fagen-genomen te produceren. Dat wil zeggen, ze hebben AI gebruikt om geheel nieuwe, nog nooit door de natuur geziene genoom te produceren. Ze hebben deze genoom experimenteel gesynthetiseerd en aangetoond dat deze AI-gegeneerde fagen daadwerkelijk werken, waarbij ze E. coli-bacteriën met hoge effectiviteit doden. • Germinal, een AI-systeem voor het creëren van nieuwe antilichamen. Het ontwerpen van antilichamen is een van de grote problemen in de medische biologie gezien hun duidelijke belang en nut voor het creëren van therapeutica. (Antilichamen zijn kleine deeltjes die het immuunsysteem helpen om pathogenen en andere schadelijke indringers te identificeren. Zie ook het recente artikel Works in Progress over dit onderwerp: [1].) Tegenwoordig is het ontwerpen van effectieve antilichamen erg duur en traag. Germinal is een goedkope en snelle manier om geneesmiddelen kandidaten te produceren, met succespercentages tot 22%. Dit betekent dat men van duizenden kandidaten in het lab kan gaan naar misschien een paar dozijn. Het is vroeg, maar ik vermoed dat betere methoden voor het ontwerpen van antilichamen een zeer grote impact zullen hebben op de behandeling van ziekten in de komende jaren. • Vandaag hebben we een paper gepubliceerd waarin wordt aangetoond dat "bridge editing", dat Arc-wetenschappers vorig jaar voor het eerst introduceerden, nauwkeurige bewerkingen kan maken in menselijke cellen die tot 1 miljoen baseparen lang zijn, en zonder te vertrouwen op intrinsiek onvoorspelbare cellulaire reparatiemechanismen (waarop CRISPR vertrouwt, wat vaak leidt tot bewerkingsfouten). Ze toonden aan dat het mogelijk is om deze bewerking te gebruiken om de DNA-herhalingen die Friedreich's ataxie (een neurologische ziekte) veroorzaken, te verwijderen, een benadering die ook relevant zou moeten zijn voor de ziekte van Huntington en andere soortgelijke aandoeningen. Een bijzonder cool aspect hiervan is dat het mogelijk is om elke nucleotide binnen het uitgebreide bewerkingsvenster te specificeren, wat betekent dat recursieve bridge edits potentieel een krachtige manier zouden kunnen zijn om zelfs biologische eigenschappen die door veel genetische mutaties worden veroorzaakt, opnieuw te programmeren. (Genetische therapieën richten zich vandaag de dag op enkele mutaties.) Arc is nog vrij nieuw. De deuren openden in het midden van 2022, en het telt nu 300 mensen. Ik ben enthousiast over deze ontdekkingen omdat ze laten zien dat een aantal van onze hoop bij het starten van Arc begint uit te betalen: • AI/ML en computationele technieken staan centraal in alle drie. Dat is uiteraard waar voor de eerste twee, maar het mobiele genetische element achter bridge editing werd ook ontdekt als resultaat van een complexe computationele zoektocht. Een van onze premissen bij het starten van Arc was de overtuiging dat de kruising van software/AI en experimentele natte labbiologie geweldige dingen zou mogelijk maken. (En naast het vereisen van geweldig computationeel werk, vereisten al deze drie ook sterke natte labwerkzaamheden, nauw gecoördineerd onder één fysiek dak.) • We hebben gespeeld met het idee dat een handvol technologieën een nieuw soort "Turing-loop" in de biologie mogelijk maakt: sequenceringsvoortgangen (inclusief single-cell sequencing) geven ons nieuwe manieren om te lezen; transformers en AI geven ons nieuwe manieren om te denken; en functionele genomica (zoals bridge editing) geeft ons nieuwe manieren om te schrijven. Dit trio van ontdekkingen beslaat elk deel van deze lus, en we hopen dat er samengestelde rendementen zullen zijn in het verbeteren van elk deel. • Arc is een non-profitorganisatie, waarvan we hoopten dat het samenwerken met anderen gemakkelijker zou maken, aangezien we ons geen zorgen hoeven te maken over financiële opbrengsten. Dit blijkt inderdaad belangrijk te zijn, en al deze drie projecten omvatten nauwe samenwerking met anderen. Germinal werd gedaan in samenwerking met @SynBioGaoLab aan Stanford; Evo 2 werd getraind in samenwerking met Nvidia. Bridge editing werd gezamenlijk gepubliceerd met een structuur van het @HNisimasu Lab aan de Universiteit van Tokio. Arc probeert zijn ontdekkingen nuttig te maken (zie de Evo 2 Designer[2]) voor anderen, en de code achter de computationele projecten is open source, hopelijk waardoor het gemakkelijk wordt voor anderen om nieuwe kansen voor samenwerking en partnerschap in de toekomst te spotten. Het belangrijkste is dat Arc zelf een voortdurende samenwerking is met @UCSF, @UCBerkeley en @Stanford. • Met Arc wilden we beter bottom-up en top-down werk mogelijk maken. Met de volledig flexibele, zonder verplichtingen verbonden financiering die we aan onderzoekers bieden, willen we volledig onverwachte ontdekkingen en onderzoeksmogelijkheden mogelijk maken. Met onze instituutsinitiatieven (rond het creëren van een virtuele cel en het genezen van Alzheimer) willen we een schaal en niveau van coördinatie bieden die meestal moeilijk is in de basale wetenschap. Germinal is een "verrassings"-ontdekking die geen top-down coördinatie vereiste, terwijl Evo 2 het resultaat is van ambitieuze planning en financiering op hoog niveau. • De mensheid heeft nooit een complexe ziekte genezen (een categorie die de meeste neurodegeneratieve ziekten, de meeste kankers en de meeste auto-immuunziekten omvat), en mijn hoop is dat Arc kan helpen dit te veranderen. Het is ook duidelijk dat AI de biologie zal revolutioneren, en ik hoop dat Arc effectief de ingrediënten kan aggregeren die nodig zijn om volledig te profiteren van de belofte ervan. Ik ben bevooroordeeld, maar ik denk dat sommige van de coolste biologie ter wereld momenteel bij Arc wordt gedaan. (Ze zijn altijd op zoek naar personeel als je geïnteresseerd bent.) Hoewel ik een medeoprichter van Arc ben, breng ik bijna al mijn tijd door bij Stripe, waar we onze tijd besteden aan het bouwen van economische infrastructuur voor het internet. Alle eer voor de vooruitgang van Arc moet gaan naar de opmerkelijke wetenschappers en medewerkers die Arc hun thuis hebben gemaakt of die ervoor hebben gekozen om met ons samen te werken. (Je kunt meer lezen over deze specifieke ontdekkingen in deze threads: [3], [4], [5].) Ik ben ook zeer dankbaar voor de geweldige Stripe-medewerkers die het bedrijf hebben opgebouwd dat het voortdurende werk van Arc mogelijk maakt, en voor de miljoenen klanten die ervoor hebben gekozen om met Stripe samen te werken. John en ik voelen ons gelukkig dat we het werk van Arc in de mate die we doen kunnen ondersteunen. Misschien lees ik er te veel in, maar ik heb soms het gevoel dat er een gemeenschappelijkheid is tussen @arcinstitute en @stripe. Zowel biologie als economische infrastructuur houden in dat men redeneert over complexe systemen met veel niveaus van opkomende effecten, en in beide gevallen kan het bouwen van de juiste tools bijna onbeperkt grote voordelen opleveren. Hoewel vooruitgang in beide gevallen vaak veel tijd kost, voelt het ook alsof de komende vijf jaar in beide gevallen enkele van de meest interessante in de recente geschiedenis zullen zijn. (Als economische infrastructuur jouw ding is, hebben we volgende week op de Stripe Tour in New York een heleboel fantastische aankondigingen in petto. Stem af!)