I løpet av den siste uken publiserte @arcinstitute tre nye funn som jeg er veldig stolt av. • Verdens første funksjonelle AI-genererte genomer. Ved å bruke Evo 2 (den største biologiske ML-modellen som noen gang er trent, som Arc ga ut i samarbeid med @nvidia i februar), utnyttet Arc-forskere det faktum at Evo 2 er en generativ modell for å produsere helt nye sekvenser for komplette faggenomer. Det vil si at de brukte AI til å produsere helt nye, aldri før sett av naturen. De syntetiserte eksperimentelt disse genomene og viste at disse AI-genererte fagene faktisk fungerer, og dreper E. coli-bakterier med høy effekt. • Germinal, et AI-system for å lage nye antistoffer. Antistoffdesign er et av de store problemene med medisinsk biologi gitt deres åpenbare betydning og nytte for å lage terapier. (Antistoffer er små partikler som hjelper immunsystemet med å identifisere patogener og andre skadelige inntrengere. Se også den nylige Works in Progress-artikkelen om dette emnet: [1].) I dag er det veldig dyrt og tregt å designe effektive antistoffer. Germinal er en billig og rask måte å produsere legemiddelkandidater på, med suksessrater på opptil 22 %. Dette betyr at man kan gå fra å måtte screene tusenvis av kandidater i laboratoriet til å screene kanskje noen få dusin. Det er tidlig, men jeg mistenker at bedre metoder for å designe antistoffer vil være en veldig stor sak for sykdomsbehandling i årene som kommer. • I dag publiserte vi en artikkel som viser at "broredigering", som Arc-forskere først introduserte i fjor, kan gjøre presise redigeringer i menneskelige celler som er opptil 1 million basepar lange, og uten å stole på iboende uforutsigbare cellulære reparasjonsmaskiner (som CRISPR krever, noe som ofte fører til redigeringsfeil). De viste at det er mulig å bruke denne redigeringen til å kutte ut DNA-repetisjonene som forårsaker Friedreichs ataksi (en nevrologisk sykdom), en tilnærming som også bør være relevant for Huntingtons og andre lignende lidelser. En spesielt kul ting med det er at det er mulig å spesifisere hvert nukleotid innenfor det utvidede redigeringsvinduet, noe som betyr at rekursive broredigeringer potensielt kan være en kraftig måte å omprogrammere selv biologiske egenskaper som er forårsaket av mange genetiske mutasjoner. (Genterapier i dag retter seg mot enkeltmutasjoner.) Arc er ganske ny. Dørene åpnet i midten av 2022, og det er nå 300 personer. Jeg er begeistret for disse oppdagelsene fordi de viser at en rekke av våre håp om å starte Arc begynner å lønne seg: • AI/ML og beregning er i sentrum av alle tre. Det er åpenbart sant for de to første, men det mobile genetiske elementet bak broredigering ble også oppdaget som et resultat av et komplekst beregningssøk. Et av premissene våre for å starte Arc var troen på at skjæringspunktet mellom programvare/AI og eksperimentell våtlaboratoriebiologi skulle muliggjøre store ting. (Og i tillegg til å kreve godt beregningsarbeid, krevde alle disse tre også sterkt vått laboratoriearbeid, tett koordinert under ett enkelt fysisk tak.) • Vi har lekt med ideen om at en håndfull teknologier muliggjør en ny type "Turing-sløyfe" i biologi: sekvenseringsfremskritt (inkludert encellet sekvensering) gir oss nye måter å lese på; transformatorer og AI gir oss nye måter å tenke på; og funksjonell genomikk (som broredigering) gir oss nye måter å skrive på. Denne trioen av oppdagelser spenner over hver del av denne sløyfen, og vi håper at det vil være sammensatt avkastning ved å forbedre hver del. • Arc er en ideell organisasjon, som vi håpet ville gjøre det enklere å samarbeide med andre, siden vi kan unngå bekymringer om økonomisk avkastning. Dette viser seg virkelig å være viktig, og alle disse tre prosjektene involverte tett partnerskap med andre. Germinal ble gjort i samarbeid med @SynBioGaoLab ved Stanford; Evo 2 ble trent i samarbeid med Nvidia. Broredigering ble publisert i fellesskap med en struktur fra @HNisimasu Lab ved University of Tokyo. Arc prøver å gjøre oppdagelsene sine nyttige (se Evo 2 Designer[2]) for andre, og koden bak beregningsprosjektene er åpen kildekode, noe som forhåpentligvis gjør det enkelt for andre å oppdage nye muligheter for samarbeid og partnerskap i fremtiden. Mest av alt er Arc i seg selv et pågående samarbeid med @UCSF, @UCBerkeley og @Stanford. • Med Arc ønsket vi å muliggjøre bedre arbeid nedenfra og opp og ovenfra og ned. Med den fullt fleksible, uforpliktende finansieringen vi gir til etterforskere, ønsker vi å muliggjøre helt uventede oppdagelser og etterforskningsveier. Med våre instituttinitiativer (rundt å skape en virtuell celle og kurere Alzheimers), ønsker vi å få til en skala og et nivå av koordinering som vanligvis er vanskelig i grunnleggende vitenskap. Germinal er en «overraskende» oppdagelse som ikke involverte ovenfra-og-ned-koordinering, mens Evo 2 er resultatet av ambisiøs planlegging og finansiering på høyt nivå. • Menneskeheten har aldri kurert en kompleks sykdom (en kategori som inkluderer de fleste nevrodegenerative sykdommer, de fleste kreftformer og de fleste autoimmune sykdommer), og mitt håp er at Arc kan bidra til å endre dette. Det er også klart at AI vil revolusjonere biologien, og jeg håper at Arc effektivt kan samle ingrediensene som trengs for å utnytte løftet sitt fullt ut. Jeg er partisk, men jeg tror noe av den kuleste biologien i verden for tiden blir gjort på Arc. (De ansetter alltid hvis du er interessert.) Selv om jeg er en av grunnleggerne av Arc, bruker jeg nesten all tiden min på Stripe, hvor vi bruker tiden vår på å bygge økonomisk infrastruktur for internett. All ære for Arcs fremgang bør gå til de bemerkelsesverdige forskerne og ansatte som har gjort Arc til sitt hjem eller som har valgt å samarbeide med oss. (Du kan lese mer om disse spesielle oppdagelsene i disse trådene: [3], [4], [5].) Jeg er også veldig takknemlig for de fantastiske Stripe-ansatte som har bygget selskapet som gjør Arcs pågående arbeid mulig, og til de millioner av kunder som har valgt å samarbeide med Stripe. John og jeg føler oss heldige som kan støtte Arcs arbeid i den grad vi gjør. Kanskje dette er å lese for mye inn i det, men noen ganger føler jeg at det er et fellestrekk mellom @arcinstitute og @stripe. Både biologi og økonomisk infrastruktur innebærer resonnement om komplekse systemer med mange nivåer av emergente effekter, og i begge tilfeller kan det å bygge de riktige verktøyene ha nesten ubegrenset store fordeler. Selv om fremgangen i begge har en tendens til å ta lang tid, føles det også som om de neste fem årene i begge vil være noen av de mest interessante i manns minne. (Hvis økonomisk infrastruktur er syltetøyet ditt, har vi en hel rekke fantastiske kunngjøringer som kommer på Stripe Tour i New York neste uke. Følg med!)