Under veckan som gått har @arcinstitute publicerat tre nya upptäckter som jag är mycket stolt över. • Världens första funktionella AI-genererade genom. Med hjälp av Evo 2 (den största biologiska ML-modellen som någonsin tränats, som Arc släppte i samarbete med @nvidia i februari) utnyttjade Arc-forskare det faktum att Evo 2 är en generativ modell för att producera helt nya sekvenser för kompletta faggenom. Det vill säga, de använde AI för att producera helt nya, aldrig tidigare sedda genom. De syntetiserade experimentellt dessa genom och visade att dessa AI-genererade fager faktiskt fungerar och dödar E. coli-bakterier med hög effektivitet. • Germinal, ett AI-system för att skapa nya antikroppar. Antikroppsdesign är ett av de stora problemen inom medicinsk biologi med tanke på deras uppenbara betydelse och användbarhet för att skapa terapier. (Antikroppar är små partiklar som hjälper immunsystemet att identifiera patogener och andra skadliga inkräktare. Se även den senaste Works in Progress-artikeln om detta ämne: [1].) Idag är det mycket dyrt och långsamt att designa effektiva antikroppar. Germinal är ett billigt och snabbt sätt att producera läkemedelskandidater, med framgångsfrekvenser på upp till 22%. Det innebär att man kan gå från att behöva screena tusentals kandidater i labbet till att screena kanske några dussin. Det är tidigt, men jag misstänker att bättre metoder för att designa antikroppar kommer att bli en mycket stor sak för sjukdomsbehandling under de kommande åren. • Idag publicerade vi en artikel som visar att "bridge editing", som Arc-forskare först introducerade förra året, kan göra exakta redigeringar i mänskliga celler som är upp till 1 miljon baspar långa, och utan att förlita sig på oförutsägbara cellulära reparationsmaskiner (vilket CRISPR kräver, vilket ofta leder till redigeringsfel). De visade att det är möjligt att använda denna redigering för att klippa ut de DNA-upprepningar som orsakar Friedreichs ataxi (en neurologisk sjukdom), ett tillvägagångssätt som också borde vara relevant för Huntingtons sjukdom och andra liknande sjukdomar. En särskilt cool sak med det är att det är möjligt att ange varje nukleotid i det utökade redigeringsfönstret, vilket innebär att rekursiva bryggredigeringar potentiellt kan vara ett kraftfullt sätt att omprogrammera även biologiska egenskaper som orsakas av många genetiska mutationer. (Genetiska terapier riktar sig idag mot enstaka mutationer.) Arc är ganska nytt. Dörrarna öppnades i mitten av 2022 och det är nu 300 personer. Jag är spänd på dessa upptäckter eftersom de visar att ett antal av våra förhoppningar om att starta Arc börjar löna sig: • AI/ML och beräkning står i centrum för alla tre. Det är naturligtvis sant för de två första, men det mobila genetiska elementet bakom bryggredigering upptäcktes också som ett resultat av en komplex beräkningssökning. En av våra utgångspunkter när vi startade Arc var övertygelsen om att skärningspunkten mellan mjukvara/AI och experimentell våtlabbsbiologi skulle möjliggöra stora saker. (Och förutom att det krävde mycket beräkningsarbete, krävde alla dessa tre också starkt vått laboratoriearbete, tätt samordnat under ett enda fysiskt tak.) Vi har lekt med tanken att en handfull tekniker möjliggör en ny typ av "Turing-loop" inom biologin: framsteg inom sekvensering (inklusive encellssekvensering) ger oss nya sätt att läsa; transformatorer och AI ger oss nya sätt att tänka; Och funktionell genomik (som Bridge Editing) ger oss nya sätt att skriva. Denna trio av upptäckter sträcker sig över varje del av denna loop, och vi hoppas att det kommer att finnas sammansatt avkastning i att förbättra varje del. • Arc är en ideell organisation, vilket vi hoppades skulle göra det lättare att samarbeta med andra, eftersom vi kan undvika oro för ekonomisk avkastning. Detta har verkligen visat sig vara viktigt, och alla dessa tre projekt har omfattat ett nära samarbete med andra. Germinal gjordes i samarbete med @SynBioGaoLab vid Stanford; Evo 2 tränades i samarbete med Nvidia. Bryggredigering publicerades tillsammans med en struktur från @HNisimasu Lab vid University of Tokyo. Arc försöker göra sina upptäckter användbara (se Evo 2 Designer[2]) för andra, och koden bakom beräkningsprojekten är öppen källkod, vilket förhoppningsvis gör det lätt för andra att upptäcka nya möjligheter till samarbete och partnerskap i framtiden. Mest av allt är Arc i sig ett pågående samarbete med @UCSF, @UCBerkeley och @Stanford. • Med Arc ville vi möjliggöra bättre arbete nedifrån och upp och uppifrån och ned. Med den helt flexibla, villkorslösa finansiering som vi tillhandahåller utredare vill vi möjliggöra helt oväntade upptäckter och utredningsvägar. Med våra institutinitiativ (kring att skapa en virtuell cell och bota Alzheimers) vill vi få till stånd en omfattning och nivå av samordning som vanligtvis är svår inom grundforskning. Germinal är en "oväntad" upptäckt som inte involverade top-down-samordning, medan Evo 2 är resultatet av ambitiös planering och finansiering på hög nivå. Mänskligheten har aldrig botat en komplex sjukdom (en kategori som inkluderar de flesta neurodegenerativa sjukdomar, de flesta cancerformer och de flesta autoimmuna sjukdomar), och min förhoppning är att Arc kan hjälpa till att ändra på detta. Det är också tydligt att AI kommer att revolutionera biologin, och jag hoppas att Arc effektivt kan samla de ingredienser som behövs för att fullt ut kapitalisera på sitt löfte. Jag är partisk, men jag tror att några av de coolaste biologi i världen för närvarande görs på Arc. (De anställer alltid om du är intresserad.) Jag är en av grundarna av Arc, men jag ägnar nästan all min tid åt Stripe, där vi ägnar vår tid åt att bygga ekonomisk infrastruktur för internet. All ära för Arcs framsteg bör gå till de anmärkningsvärda forskare och personal som har gjort Arc till sitt hem eller som har valt att samarbeta med oss. (Du kan läsa mer om just dessa upptäckter i dessa trådar: [3], [4], [5].) Jag är också mycket tacksam för de fantastiska Stripe-anställda som har byggt upp det företag som gör Arcs pågående arbete möjligt, och för de miljontals kunder som har valt att samarbeta med Stripe. John och jag känner oss lyckligt lottade som kan stödja Arcs arbete i den utsträckning som vi gör. Kanske är det att läsa in för mycket i det, men jag känner ibland att det finns en gemensamhet mellan @arcinstitute och @stripe. Både biologi och ekonomisk infrastruktur handlar om att resonera kring komplexa system med många nivåer av emergenta effekter, och i båda fallen kan det ha nästan obegränsat stora fördelar att bygga rätt verktyg. Även om framsteg i båda tenderar att ta lång tid, känns det också som att de kommande fem åren i båda kommer att bli några av de mest intressanta i mannaminne. (Om ekonomisk infrastruktur är din grej har vi en hel rad fantastiska tillkännagivanden på gång på Stripe Tour i New York nästa vecka. Häng med!)