🚀ديفيد بيكر الطبعة التمهيدية من @UWproteindesign 👇👇 ما الذي يجعل قطع الروابط البروتينية تحديا كبيرا لدرجة أن الطبيعة طورت إنزيمات متخصصة تحتوي على عوامل معدنية مرافقة لتحقيق ذلك@biorxivpreprint @ETH_en "التصميم الحاسوبي لبروتيازات السيستين" • روابط الأميد في البروتينات لها نصف عمر مئات السنين تحت الظروف الفسيولوجية، مما يجعلها أكثر استقرارا بكثير من روابط الإستر (مع مجموعات مغادرة الأمين التي لديها pKa >35 مقابل <8 للإسترات المنشطة)، وقد نجح تصميم الإنزيمات الحاسوبية السابق فقط مع ركائز إستر جزيئية صغيرة نشطة بدلا من انقسام الروابط الببتيدية المطلوبة للبروتيازات. • استخدم الباحثون RoseTTAFold Diffusion 2 للواجهات الجزيئية (RFD2-MI) لتصميم بروتيازات الزنك من الزخارف التحفيزية الأدنى، وبناء موقع نشط مثالي بخمس مجموعات وظيفية (ثلاث بقايا ارتباط بالزنك H1، H2، E1، قاعدة حفازية واحدة E2، وواحدة مستقرة للتايروسين Y لتثبيت الأوكسييانيون) بناء على هياكل أمينوببتيداز N والأستاسين، ونفذوا تصميما ثنائي الجانبين لكل من تسلسلات البروتيز والركيزة لضمان تحديد موقع رابط الأميد المستهدف. • من بين 135 تصميما تم اختباره في جولة تصميم واحدة، أظهر 36٪ نشاطا (14.7٪ للنماذج التي تعتمد فقط على الزنك و87.5٪ لنماذج الزنك والماء)، مع تأكيد جميع التصاميم النشطة التي تقطع بدقة في المواقع المقصودة بواسطة مطيافية الكتلة؛ أما أكثر التصميم نشاطا (Zn45 الذي يقطع ركيزة ZnO36) فقد حقق kcat بمقدار 0.025 ± 0.002 ثانية⁻¹، وKM بمقدار 26 ± 5 ميكرومتر، وkcat/KM بقيمة 900 ± 200 M⁻¹s⁻¹، مما يمثل تسارعا بمعدل >10⁸ طوعا فوق التحلل المائي غير المحفز؛ أظهرت التصاميم ارتباط الزنك مع Kd بين 10⁻¹⁰ و10⁻⁸ M، وأظهرت خصوصية الركيزة في 4 من أصل 5 سقالات، ويمكن إعادة برمجتها لقطع بروتين TDP-43 البشري ذي الصلة بالأمراض مع 4 متغيرات تحقق ≥80٪ انقسام خلال 5 ساعات. المؤلفون: هوجاي تشوي و آل دونالد هيلفرت، صموئيل جي. بيلوك، ديفيد بيكر رابط:

هل يمكن لنموذج اللغة تعلم بنية الحمض النووي الريبي بدون بيانات تدريب هيكلية صريحة@NatureComms @Tsinghua_Uni "ERNIE-RNA: نموذج لغة RNA مع تمثيلات معززة بهيكل" • نماذج لغة الحمض النووي الريبي الحالية تتجاهل المعلومات البنيوية في التسلسلات، مما يؤدي إلى استخراج غير مكتمل للميزات وأداء غير مثالي، رغم التنظيم الهرمي للحمض النووي الريبي حيث تندمج التسلسلات الأولية في تشكيلات هيكلية محددة تحدد الوظائف البيولوجية. تواجه الأساليب الحاسوبية التقليدية للتنبؤ ببنية RNA تحديات واضحة: الطرق القائمة على الديناميكا الحرارية مقيدة بدقة المعاملات، وطرق المحاذاة تعاني من نقص في تسلسلات متجانسة كافية، وتظهر نماذج التعلم العميق تعميما محدودا على عائلات RNA غير المرئية. بينما ظهرت نماذج لغوية RNA على غرار BERT مثل RNA-FM (المدربة على 23 مليون تسلسل)، UNI-RNA (مليار تسلسل، 400 مليون معلم)، وRiNALMo (36 مليون تسلسل، 650 مليون معلمة)، إلا أنها تفشل في دمج المعلومات الهيكلية بشكل كاف، حيث تحاول بعض مثل UTR-LM معالجة ذلك من خلال دمج البنى المتوقعة من RNAfold لكنها تواجه قيودا بسبب أخطاء التنبؤ وانخفاض القدرة على التعميم. • ERNIE-RNA هو نموذج لغوي مدرب مسبقا على RNA مكون من 86 مليون معاملة، يعتمد على بنية BERT المعدلة مع 12 كتلة محول و12 رأس انتباه، مدرب على 20.4 مليون تسلسل RNA غير مشفر من RNAcentral بعد تصفية تسلسلات أطول من 1022 نيوكليوتيد وتطبيق إزالة التكرار ب CD-HIT بتشابه 100٪. يدمج النموذج آلية انحياز انتباه مستنيرة بالاقتران الأساسي، حيث تمنح قيما 2 لأزواج AU، و3 لأزواج CG، ومعلمة قابلة للتعديل α (في البداية 0.8) لأزواج GU في مصفوفة موضع أزواج تتناسب مع الجميع، لتحل محل مصطلح التحيز في طبقة المحولات الأولى. استخدمت التدريب المسبق نمذجة اللغة المقنعة مع استبدال 15٪ من الرموز عشوائيا، وتم تدريبها لمدة 20 يوما على 24 وحدة معالجة رسومات 32G-V100 باستخدام fairseq بمعدل تعلم أساسي 0.0001، و20,000 خطوة إحماء، وفقدان وزن 0.01، مما أدى إلى توليد خرائط الانتباه (L×L×156) وتضمينات الرموز (12×768×L) كمخرجات. • أظهرت خرائط الانتباه الخاصة ب ERNIE-RNA قدرة التنبؤ الثانوي على بنية RNA بدون طلقات صفرية مع متوسط درجة F1 تبلغ 0.552 في مجموعة اختبار bpRNA-1m، متفوقا على RNAfold (0.492)، RNAstructure (0.491)، RNAErnie (0.440)، وRNA-BERT (0.365) دون ضبط دقيق. بعد الضبط الدقيق، حقق ERNIE-RNA درجات F1 متوسطة متقدمة بلغت 0.873 على bpRNA-1m، متجاوزا RiNALMo (0.850، 650M معلمات) وUNI-RNA (0.821، 400M معلمات)، مع قيادة مماثلة في ArchiveII (0.954 مقابل 0.892 ل RiNALMo) وRIVAS TestSetB (0.721 مقابل 0.555 ل RiNALMo). في اختبارات التعميم الصعبة بين العائلات، حقق ERNIE-RNA المجمد درجات F1 بلغت 0.646 على bpRNA-new و0.590 على RNA3DB-2D، متفوقا على طرق البرمجة الديناميكية التقليدية مثل Eternafold (0.639) وحافظ على تفوقه على جميع منافسي التعلم العميق. حقق ERNIE-RNA أيضا أداء متفوقا عبر مهام لاحقة متنوعة: التنبؤ بخرائط تلامس RNA بدقة Top-L/1 تبلغ 0.68 (مقابل مجموعة RNAcontact عند 0.46)، توقع MRL بمقدار 5'UTR مع R² 0.92 في مجموعة الاختبار العشوائية و0.86 في مجموعة الاختبار البشرية، توقعات ارتباط ببروتين RNA متفوقة على جميع الطرق المختبرة، دقة تصنيف عائلات ncRNA بلغت 0.9844 (ضوضاء حدودية 0٪) و0.9820 (ضوضاء حدودية 200٪)، درجات F1 لتوقع مواقع التوصيلات تتراوح بين 0.9180 إلى 0.9612 عبر أربعة أنواع، ودقة أعلى K تبلغ 55.37٪ في مجموعة بيانات SpliceAI (مقابل 34.84٪ ل RNA-FM)، وتوقعات بوليدينيليشن بديلة R² تبلغ 78.39٪ (مقابل 70.32٪ ل RNA-FM). المؤلفون: ويجي يين، تشاويو تشانغ، شو تشانغ، ليانغ هي وآخرون. آل شيوغونغ تشانغ، تاو تشين وتشن شيه رابط:

هل يمكن للذكاء الاصطناعي تصميم الببتيدات العلاجية من خلال محاكاة كيفية ارتباط البروتينات الطبيعية بأهداف الأمراض؟ @Tsinghua_Uni @natBME "تصميم الببتيد من خلال محاكاة واجهة الربط مع PepMimic" • طور الباحثون PepMimic ، وهي خوارزمية الذكاء الاصطناعي تجمع بين جهاز تشفير ذاتي لجميع الذرات ، ونموذج الانتشار الكامن ، وجهاز تشفير الواجهة لتصميم الببتيدات (4-25 من الأحماض الأمينية) التي تحاكي واجهات الربط بين البروتينات المستهدفة والمجلدات المعروفة مثل الأجسام المضادة أو المستقبلات ، ومعالجة القيود في تصميم الببتيد الحالي الذي يتطلب خبرة يدوية ويكافح مع أسطح الربط المتقطعة. • تمت الموافقة على أكثر من 80 علاجا من الببتيد للأمراض بما في ذلك مرض السكري والسرطان ، مما يوفر مزايا مثل الخصوصية العالية ، والسمية المنخفضة ، والإعطاء الفموي المحتمل مقارنة بالجزيئات الصغيرة والبيولوجية ، ومع ذلك فإن تصميم محاكاة الببتيد لتفاعلات البروتين والبروتين يتطلب تقليديا خبرة واسعة ولا يمكنه التعامل بشكل فعال مع واجهات الربط المتقطعة ، بينما تركز نماذج الذكاء الاصطناعي الحالية على مناهج العمود الفقري ثم التسلسل بدلا من التقاط سلسلة جانبية حاسمة هندسة لتفاعلات دقيقة مع الأحماض الأمينية. • تم تدريب PepMimic على 4,157 مركبا من البروتين الببتيد و 70,645 جزءا شبيها بالببتيد من بنك بيانات البروتين ، باستخدام جهاز تشفير ذاتي لتعيين هندسة جميع الذرات إلى الفضاء الكامن ، ونموذج انتشار ل 100 خطوة لتقليل الضوضاء ، والتعلم التباين لتدريب مشفر الواجهة الذي يوجه التوليد عن طريق تقليل المسافات بين الواجهات المصممة والمرجعية في الفضاء الكامن ، مع تصنيف المرشحين باستخدام طاقة واجهة روزيتا ، طاقة FoldX ، ومقاييس ضرب الواجهة ، ودرجات AlphaFold Multimer pLDDT قبل اختيار أعلى الببتيدات (384 للأهداف ذات المجلدات المعروفة ، و 94-290 للروابط التي تم إنشاؤها بواسطة الذكاء الاصطناعي) لتجارب التصوير بالرنين بالبلازما السطحية. • حقق PepMimic متوسط AUROC يبلغ 0.71 عبر 31 مهمة في 93 مجمعا للاختبار (متفوقا على RFDiffusion 0.69) ، وصمم 384 ببتيدا ل 5 أهداف دوائية (PD-L1 ، CD38 ، BCMA ، HER2 ، CD4) مع 8٪ حقق KD < 100 نانومتر و 26 ببتيد يصل إلى KD عند مستوى 10⁻⁹ M (أعلى بكثير من فحص المكتبة العشوائي) ، ولدت الببتيدات التي تحاكي المجلدات المصممة الذكاء الاصطناعي ل CD38 و TROP2 بمعدل نجاح 14٪ (16٪ ل CD38 ، 8٪ ل TROP2) ، وأثبت فعاليته في استهداف الورم في الجسم الحي في نماذج الفئران مع الببتيدات المختارة التي تظهر امتصاصا أكبر بمقدار 8.85 مرة في الأورام الإيجابية PD-L1 وامتصاص أكبر بمقدار 16.18 ضعفا في الأورام الإيجابية ل TROP2 ، مما يحقق معدلات نجاح أعلى بمقدار 20,000-90,000 مرة من فحص المكتبة العشوائي التجريبي. المؤلفون: Xiangzhe Kong et . آل زيهوا وانغ ، يانغ ليو @musicsuperman رابط: