🚀David Baker ön baskısı @UWproteindesign 👇👇 Protein bağlarını kesmeyi bu kadar zorlaştıran şey nedir ki, doğa bunu başarmak için metal kofaktörlerle özel enzimler geliştirdi?@biorxivpreprint @ETH_en "Sistein proteazlarının hesaplamalı tasarımı" • Proteinlerdeki amid bağlarının fizyolojik koşullarda yüzlerce yıllık yarı ömrü vardır, bu da onları ester bağlarından çok daha kararlı kılar (amin gruplarında pKa >35, aktive esterler için <8) bulunur) ve önceki hesaplamalı enzim tasarımı sadece aktive edilmiş küçük molekül ester substratlarıyla başarılı olmuştur; proteazlar için gereken enerji gerektiren peptit bağ parçalanması yerine bu durum daha da başarılı olmuştur. • Araştırmacılar, minimal katalitik motiflerden çinko proteazlar tasarlamak için RoseTTAFold Diffusion 2 for Molecular Interfaces (RFD2-MI) kullanarak, aminopeptidaz N ve astasin yapılarına dayanan, beş fonksiyonel grupla (üç çinko bağlayıcı kalıntı H1, H2, E1, bir katalitik baz E2 ve bir oksiyanyon stabilizator tirozin Y) ile ideal bir aktif alan oluşturdular; hedef amid bağının hassas konumlandırılmasını sağlamak için hem proteaz hem de substrat dizilerinin iki taraflı tasarımını gerçekleştirdiler. • Tek bir tasarım turunda test edilen 135 tasarımın %36'sı faaliyet gösterdi (sadece Zn içeren modeller için %14,7 ve Zn-su modelleri için %87,5), tüm aktif tasarımlar tam olarak hedef alan bölgelerde kesilmiş ve kütle spektrometrisi ile doğrulandı; en aktif tasarım (Zn45, ZnO36 alt tabakasını keserek) kcat ± 0.002 s⁻¹, KM 26 ± 5 μM ve kcat/KM 900 ± 200 M⁻¹s⁻¹ ile katalizlenmemiş hidroliz üzerinde >10⁸ kat hızlanma hızını temsil eder; tasarımlar 10⁻¹⁰ ile 10⁻⁸ M arasında Kd ile çinko bağlanmasını gösterdi, 5 iskeleden 4'ünde substrat özgüllüğünü gösterdi ve hastalıkla ilgili insan TDP-43 proteinini 4 varyantla 5 saatte ≥%80 kesintiye ulaşan hastalıkla ilgili TDP-43 proteinini parçalayacak şekilde yeniden programlanabildi. Yazarlar: Hojae Choi ve diğerleri. Donald Hilvert, Samuel J. Pellock, David Baker Bağlantı:

Bir dil modeli, açık yapısal eğitim verisi olmadan RNA yapısını öğrenebilir mi?@NatureComms @Tsinghua_Uni "ERNIE-RNA: yapı açısından geliştirilmiş temsillere sahip bir RNA dil modeli" • Mevcut RNA dil modelleri, dizilerdeki yapısal bilgiyi gözden kaçırır; bu da RNA'nın hiyerarşik organizasyonuna rağmen, birincil dizileri biyolojik fonksiyonları belirleyen belirli yapısal konformasyonlara katlanır ve eksik özelliklerin çıkarılmasına ve optimal olmayan performansa yol açar. RNA yapısı tahmini için geleneksel hesaplama yaklaşımları belirgin zorluklarla karşı karşıyadır: termodinamik tabanlı yöntemler parametre doğruluğuyla sınırlıdır, hizalama tabanlı yöntemler yeterli homolog diziler olmadan zorlanır ve derin öğrenme modelleri görünmeyen RNA ailelerine sınırlı genelleme gösterir. RNA-FM (23 milyon dizide eğitilmiş UNI-RNA), UNI-RNA (1 milyar dizi, 400M parametre) ve RiNALMo (36M dizili, 650M parametre) gibi BERT tarzı RNA dil modelleri ortaya çıkmış olsa da, yapısal bilgiyi yeterince dahil edememektedir; UTR-LM gibi bazıları bunu RNAfold'dan tahmin edilen yapıları dahil ederek çözmeye çalışır ancak tahmin hataları ve azalmış genelleştirme yeteneği nedeniyle sınırlamalarla karşılaşmaktadır. • ERNIE-RNA, modifiye BERT mimarisine dayanan, 12 transformatör bloğu ve 12 dikkat başlığına sahip, 1022 nükleotidden uzun dizileri filtreleyip %100 benzerlikle CD-HIT yedekliliği kaldırımı uygulandıktan sonra RNAcentral'dan 20,4 milyon kodlanmayan RNA dizisi üzerinde eğitilmiş, 86 milyon parametreli önceden eğitilmiş bir RNA dil modelidir. Model, AU çiftleri için 2, CG çiftleri için 3 ve GU çiftleri için ayarlanabilir bir parametre α (başlangıçta 0.8) değerlerini veren ve ilk transformatör katmanındaki önyargı terimini değiştiren bir çift çift matrisinde ayarlanan bir denge önyargısı (başlangıçta 0.8) bir denge önyargısı mekanizmasını içeriyor. Ön eğitim, tokenların %15'i rastgele değiştirilerek maskeli dil modellemesi kullandı, 20 gün boyunca 24 adet 32G-V100 GPU üzerinde fairseq kullanılarak 0.0001 temel öğrenme oranı, 20.000 ısınma adımı ve 0.01 ağırlık kaybı ile eğitildi; çıktı olarak hem dikkat haritaları (L×L×156) hem de token gömütmeleri (12×768×L) üretildi. • ERNIE-RNA'nın dikkat haritaları, bpRNA-1m test setinde ortalama F1 puanı 0.552 ile sıfır atışlı RNA ikincil yapı tahmin yeteneğini gösterdi ve ince ayar olmadan RNAfold (0.492), RNAstructure (0.491), RNAErnie (0.440) ve RNA-BERT (0.365)'i geride bıraktı. İnce ayarlamadan sonra, ERNIE-RNA, BPRNA-1M ÜZERINDE EN SON MAKRO-ORTALAMA F1 puanları olan 0.873'e ulaştı; bu, RiNALMo (0.850, 650M parametreler) ve UNI-RNA'yı (0.821, 400M parametreler) karşısında geride bıraktı; benzer liderlikle ArchiveII (0.954 vs RiNALMo 0.892) ve RIVAS TestSetB'de (0.721 vs RiNALMo 0.555) öne çıktı. Zorlu çapraz aile genellemesi testlerinde, ERNIE-RNA FROZEN BPRNA-NEW'DE 0.646 VE RNA3DB-2D'de 0.590 F1 puanları elde etti; bu puan Eternafold (0.639) gibi geleneksel dinamik programlama yöntemlerini geride bıraktı ve tüm derin öğrenme rakiplerine karşı üstünlüğünü korudu. ERNIE-RNA ayrıca çeşitli sonraki görevlerde üstün performans elde etti: RNA temas haritası tahmini Top-L/1 hassasiyeti 0.68 (RNAkontakt topluluğu 0.46'ya karşı), 5'UTR MRL tahmini R² ile rastgele test setinde 0.92 ve insan test setinde 0.86, RNA-protein bağlanma tahmini tüm test yöntemlerinden daha iyi performans gösterdi, ncRNA ailesi sınıflandırma hassasiyeti 0.9844 (%0 sınır gürültüsü) ve 0.9820 (%200 sınır gürültüsü) idi, Dört tür arasında 0.9180 ile 0.9612 arasında değişen splice site tahmin F1 puanları, SpliceAI veri setinde %55.37 (RNA-FM'lere karşı %34.84) en üst K doğruluğu ve %78.39 (RNA-FM'lere karşı %70.32) alternatif poliadenilasyon tahmini R² oranı %78.39 (RNA-FM'lere karşılık). Yazarlar: Weijie Yin, Zhaoyu Zhang, Shuo Zhang, Liang He ve diğerleri. al Xuegong Zhang, Tao Qin ve Zhen Xie Bağlantı:

Yapay zeka, doğal proteinlerin hastalık hedeflerine nasıl bağlandığını taklit ederek terapötik peptitler tasarlayabilir mi?@Tsinghua_Uni @natBME "PepMimic ile bağlanma arayüzü taklidi yoluyla peptit tasarımı" • Araştırmacılar, hedef proteinler ile antikorlar veya reseptörler gibi bilinen bağlayıcılar arasındaki bağlanma arayüzlerini taklit eden peptitler (4-25 amino asit) tasarlamak için tüm atomlu otomatik kodlayıcıyı, gizli difüzyon modelini ve arayüz kodlayıcıyı birleştiren bir yapay zeka algoritması olan PepMimic'i geliştirdi ve mevcut peptit tasarımındaki manuel uzmanlık gerektiren ve süreksiz bağlanma yüzeyleriyle mücadele eden sınırlamaları ele aldı. • Diyabet ve kanser dahil olmak üzere hastalıklar için 80'den fazla peptit terapötiği onaylanmıştır ve küçük moleküller ve biyolojiklere kıyasla yüksek özgüllük, daha düşük toksisite ve potansiyel oral uygulama gibi avantajlar sunar, ancak protein-protein etkileşimlerinin peptit taklitlerini tasarlamak geleneksel olarak kapsamlı uzmanlık gerektirir ve süreksiz bağlanma arayüzlerini etkili bir şekilde işleyemezken, mevcut yapay zeka modelleri önemli yan zinciri yakalamak yerine omurga-sonra dizi yaklaşımlarına odaklanır doğru amino asit etkileşimleri için geometri. • PepMimic, Protein Veri Bankasından 4.157 protein-peptit kompleksi ve 70.645 peptit benzeri parça üzerinde, tüm atom geometrilerini gizli uzaya eşlemek için bir otomatik kodlayıcı, 100 gürültü giderme adımı için bir difüzyon modeli ve gizli uzayda tasarlanmış ve referans arayüzler arasındaki mesafeleri en aza indirerek üretime rehberlik eden bir arayüz kodlayıcıyı eğitmek için karşılaştırmalı öğrenme kullanılarak eğitildi ve adaylar Rosetta arayüz enerjisi kullanılarak sıralandı, Yüzey plazmon rezonans görüntüleme deneyleri için en iyi peptitleri (bilinen bağlayıcılara sahip hedefler için 384, yapay zeka tarafından oluşturulan bağlayıcılar için 94-290) seçmeden önce FoldX enerjisi, arayüz isabet ölçümleri ve AlphaFold Multimer pLDDT puanları. • PepMimic, 93 test kompleksinde 31 görevde ortalama 0,71 AUROC elde etti (RFDiffusion'ın 0,69'undan daha iyi performans gösterdi), 5 ilaç hedefi (PD-L1, CD38, BCMA, HER2, CD4) için 384 peptit tasarladı ve %8'i 100 nM'< KD'ye ulaştı ve 10⁻⁹ M seviyesinde KD'ye ulaşan 26 peptit (rastgele kütüphane taramasından önemli ölçüde daha yüksek), CD38 ve TROP2 için yapay zeka tarafından tasarlanmış bağlayıcıları taklit eden peptitler %14 başarı oranıyla (CD38 için %16, TROP2 için %8) ve PD-L1 pozitif tümörlerde 8,85 kat daha fazla alım ve TROP2 pozitif tümörlerde 16,18 kat daha fazla alım gösteren seçilmiş peptitlerle fare modellerinde etkili in vivo tümör hedeflemesi gösterdi ve deneysel rastgele kütüphane taramasından 20.000-90.000 kat daha yüksek başarı oranları elde etti. Yazarlar: Xiangzhe Kong et. al Zihua Wang, Yang Liu & @musicsuperman Bağlantı: